Dari luarnya, Marissa Cortez Wilson (Jessica Alba) terlihat telah memiliki semuanya. Menikah dengan seorang wartawan televisi terkenal, baru saja melahirkan seorang bayi serta memiliki anak-anak kembar dengan otak cerdas. Namun pada kenyataannya, mencoba untuk menjadi ibu dari Rebecca (Rowan Blanchard) dan Cecil (Mason Cook), yang jelas tidak ingin dia berada disekitar mereka, adalah tantangan terberat nya. Juga, suaminya, Wilbur (Joel McHale), tidak akan tahu mata-mata jika dia tinggal dengan salah satu yang persis kasus - Marissa agen rahasia yang telah pensiun. 

Dunia Marissa terbalik ketika maniacal Timekeeper (Jeremy Piven) mengancam untuk mengambil alih planet ini dan dia dipanggil kembali oleh kepala OSS, pusat mata-mata terbesar dan di mana sekarang sudah tidak berfungsi karena menjadi divis Spy Kids divisi. Dengan sedikit bantuan dari beberapa Agen Spy Kids yang sudah kita kenal sebelumnya, Carmen (Alexa Vega) dan Juni Cortez (Daryl Sabara), mereka hanya mungkin dapat menyelamatkan dunia dan mungkin membawa keluarga mereka bersama-sama kembali.